Para ilmuwan mengusulkan cara baru untuk memahami genetika Alzheimer yang berarti bahwa hingga seperlima pasien dianggap mengidap penyakit yang disebabkan secara genetik.
Saat ini, sebagian besar kasus Alzheimer tidak diketahui penyebabnya dengan jelas. Penunjukan baru, diusulkan dalam a belajar diterbitkan pada hari Senin, dapat memperluas cakupan upaya untuk mengembangkan pengobatan, termasuk terapi gen, dan mempengaruhi desain uji klinis.
Hal ini juga bisa berarti bahwa ratusan ribu orang di Amerika Serikat saja, jika mereka mau, dapat menerima diagnosis Alzheimer sebelum mengalami gejala penurunan kognitif, meskipun saat ini tidak ada pengobatan untuk orang-orang pada tahap tersebut.
Klasifikasi baru ini akan menjadikan jenis Alzheimer ini salah satu kelainan genetik paling umum di dunia, kata para ahli medis.
“Rekonseptualisasi yang kami usulkan ini berdampak pada banyak orang,” kata Dr. Juan Fortea, penulis penelitian dan direktur Unit Memori Sant Pau di Barcelona, Spanyol. “Kadang-kadang kita mengatakan bahwa kita tidak mengetahui penyebab penyakit Alzheimer,” namun, katanya, ini berarti bahwa sekitar 15 hingga 20 persen kasus “dapat ditelusuri kembali ke suatu penyebab, dan penyebabnya ada pada gen. ”
Idenya melibatkan varian gen yang disebut APOE4. Para ilmuwan telah lama mengetahui bahwa mewarisi satu salinan varian tersebut meningkatkan risiko terkena Alzheimer, dan bahwa orang yang memiliki dua salinan, yang diwarisi dari masing-masing orangtua, memiliki risiko yang jauh lebih tinggi.
Itu studi baru, yang diterbitkan dalam jurnal Nature Medicine, menganalisis data lebih dari 500 orang dengan dua salinan APOE4, kumpulan yang jauh lebih besar dibandingkan penelitian sebelumnya. Para peneliti menemukan bahwa hampir semua pasien mengembangkan patologi biologis Alzheimer, dan penulis mengatakan bahwa dua salinan APOE4 sekarang harus dianggap sebagai penyebab Alzheimer – bukan sekadar faktor risiko.
Para pasien juga mengembangkan patologi Alzheimer pada usia yang relatif muda, demikian temuan studi tersebut. Pada usia 55 tahun, lebih dari 95 persen memiliki penanda biologis yang terkait dengan penyakit ini. Pada usia 65 tahun, hampir semua orang memiliki kadar protein abnormal yang disebut amiloid yang membentuk plak di otak, yang merupakan ciri khas penyakit Alzheimer. Dan banyak yang mulai mengalami gejala penurunan kognitif pada usia 65 tahun, lebih muda dibandingkan kebanyakan orang tanpa varian APOE4.
“Hal yang penting adalah bahwa orang-orang ini seringkali menunjukkan gejala 10 tahun lebih awal dibandingkan bentuk penyakit Alzheimer lainnya,” kata Dr. Reisa Sperling, ahli saraf di Mass General Brigham di Boston dan penulis penelitian tersebut.
Dia menambahkan, “Pada saat mereka diambil dan didiagnosis secara klinis, karena mereka seringkali lebih muda, mereka memiliki lebih banyak kelainan.”
Orang dengan dua salinan, yang dikenal sebagai homozigot APOE4, berjumlah 2 hingga 3 persen dari populasi umum, namun diperkirakan 15 hingga 20 persen penderita demensia Alzheimer, kata para ahli. Orang dengan satu salinan berjumlah sekitar 15 sampai 25 persen dari populasi umum, dan sekitar 50 persen pasien demensia Alzheimer.
Varian yang paling umum disebut APOE3, yang tampaknya memiliki efek netral terhadap risiko Alzheimer. Sekitar 75 persen masyarakat umum memiliki satu salinan APOE3, dan lebih dari separuh masyarakat umum memiliki dua salinan.
Para ahli Alzheimer yang tidak terlibat dalam penelitian ini mengatakan bahwa mengklasifikasikan kondisi dua salinan ini sebagai penyakit Alzheimer yang ditentukan secara genetis dapat memiliki implikasi yang signifikan, termasuk mendorong pengembangan obat di luar fokus utama bidang ini pada pengobatan yang menargetkan dan mengurangi amiloid.
Dr Samuel Gandy, seorang peneliti Alzheimer di Mount Sinai di New York, yang tidak terlibat dalam penelitian ini, mengatakan bahwa pasien dengan dua salinan APOE4 menghadapi risiko keamanan yang jauh lebih tinggi dari obat anti-amiloid.
Ketika Badan Pengawas Obat dan Makanan (FDA) menyetujui obat anti-amiloid Leqembi tahun lalu, diperlukan a peringatan kotak hitam pada labelnya tertulis bahwa obat tersebut dapat menyebabkan “kejadian serius dan mengancam jiwa” seperti pembengkakan dan pendarahan di otak, terutama bagi orang yang memiliki dua salinan APOE4. Beberapa pusat pengobatan memutuskan untuk tidak menawarkan Leqembi, infus intravena, kepada pasien tersebut.
Dr. Gandy dan para ahli lainnya mengatakan bahwa mengklasifikasikan pasien-pasien ini sebagai pasien yang memiliki bentuk genetik Alzheimer yang berbeda akan membangkitkan minat dalam mengembangkan obat-obatan yang aman dan efektif bagi mereka dan menambah urgensi pada upaya-upaya saat ini untuk mencegah penurunan kognitif pada orang-orang yang belum memiliki gejala. .
“Daripada mengatakan kami tidak punya apa-apa untuk Anda, mari kita lakukan uji coba,” kata Dr. Gandy, sambil menambahkan bahwa pasien seperti itu harus dilibatkan dalam uji coba pada usia yang lebih muda, mengingat seberapa dini patologi mereka dimulai.
Selain mencoba mengembangkan obat, beberapa peneliti juga sedang menjajaki pengeditan gen untuk mengubah APOE4 menjadi varian yang disebut APOE2, yang tampaknya melindungi terhadap Alzheimer. Pendekatan terapi gen lain sedang dipelajari melibatkan penyuntikan APOE2 ke dalam otak pasien.
Studi baru ini memiliki beberapa keterbatasan, termasuk kurangnya keragaman yang mungkin membuat temuan ini kurang dapat digeneralisasikan. Kebanyakan pasien dalam penelitian ini adalah keturunan Eropa. Meskipun dua salinan APOE4 juga sangat meningkatkan risiko Alzheimer pada etnis lain, tingkat risikonya berbeda, kata Dr. Michael Greicius, ahli saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Stanford yang tidak terlibat dalam penelitian ini.
“Salah satu argumen penting yang menentang penafsiran mereka adalah bahwa risiko penyakit Alzheimer pada homozigot APOE4 sangat bervariasi antar keturunan genetik yang berbeda,” kata Dr. Greicius, yang menulis bersama sebuah pelajaran yang menemukan bahwa orang kulit putih dengan dua salinan APOE4 memiliki risiko 13 kali lipat dibandingkan orang kulit putih dengan dua salinan APOE3, sedangkan orang kulit hitam dengan dua salinan APOE4 memiliki risiko 6,5 kali lipat dibandingkan orang kulit hitam dengan dua salinan APOE3.
“Hal ini memiliki implikasi penting ketika memberikan konseling kepada pasien tentang risiko genetik penyakit Alzheimer yang diinformasikan oleh nenek moyang mereka,” katanya, “dan hal ini juga menunjukkan beberapa genetika dan biologi yang belum ditemukan yang mungkin mendorong perbedaan besar dalam risiko ini.”
Berdasarkan pemahaman genetik saat ini tentang Alzheimer, kurang dari 2 persen kasus dianggap disebabkan oleh faktor genetik. Beberapa dari pasien tersebut mewarisi mutasi pada salah satu dari tiga gen dan dapat mengembangkan gejala sejak usia 30-an atau 40-an. Lainnya adalah penderita sindrom Down, yang memiliki tiga salinan kromosom yang mengandung protein yang sering kali mengarah pada apa yang disebut Penyakit Alzheimer terkait sindrom Down.
Dr Sperling mengatakan perubahan genetik dalam kasus-kasus tersebut diyakini memicu penumpukan amiloid, sementara APOE4 diyakini mengganggu pembersihan penumpukan amiloid.
Berdasarkan usulan peneliti, memiliki satu salinan APOE4 akan terus dianggap sebagai faktor risiko, tidak cukup menyebabkan Alzheimer, kata Dr. Fortea. Jarang terjadi penyakit yang mengikuti pola genetik, yang disebut “semidominance,” dimana dua salinan dari suatu varian menyebabkan penyakit, namun satu salinan hanya meningkatkan risiko, kata para ahli.
Rekomendasi baru ini akan menimbulkan pertanyaan tentang apakah orang harus menjalani tes untuk menentukan apakah mereka mengidap varian APOE4.
Greicius mengatakan bahwa sampai ada pengobatan untuk orang-orang dengan dua salinan APOE4 atau uji coba terapi untuk mencegah mereka mengembangkan demensia, “Rekomendasi saya adalah jika Anda tidak memiliki gejala, Anda sebaiknya tidak mengetahui status APOE Anda.”
Dia menambahkan, “Saat ini hal itu hanya akan menimbulkan kesedihan.”
Menemukan cara untuk membantu pasien-pasien ini tidak dapat dilakukan dalam waktu dekat, kata Dr. Sperling, sambil menambahkan, “Orang-orang ini putus asa, mereka sering melihatnya pada kedua orang tua mereka dan sangat membutuhkan terapi.”
